(Глава из новой книги)
Недавно в издательстве «Дискурс» вышла книга «От оргазма до бессмертия. Записки драг-дизайнера»
(https://www.labirint.ru/books/713913/). Одна из глав этой книги и предлагается вниманию читателя. Все концепции, гипотезы и факты, обсуждаемые в книге, представлены хоть и абсолютно достоверно, но исключительно с точки зрения автора. Возможно, допустимы и иные их трактовки; однако автор руководствовался, главным образом, своими собственными научными интересами в области молекулярной биофизики и драг-дизайна пептидов — фрагментов белковых молекул — и опытом своей многолетней работы как в Советском Союзе, так и в Соединенных Штатах Америки. С учетом этого обстоятельства и следует воспринимать содержание книги. А ее литературные достоинства — если читателю удастся их обнаружить — тем более целиком на совести автора, рискнувшего написать о науке без «звериной серьезности».
Дизайнер веществ и препаратов (драг-дизайнер) —
специалист, создающий и конструирующий новые вещества,
лекарственные формы и препараты.
Драг-дизайн (drug — лекарство, design — конструирование) —
это направленная разработка новых лекарственных
препаратов с заранее заданными свойствами.
Информационный сайт «Поступи онлайн»
(https://postupi.online/)
От идеи до лекарства
Финансисты и энтузиасты
Выдающемуся физику академику Льву Арцимовичу приписывают полушутливое изречение: «Наука — лучший способ удовлетворения личного любопытства за государственный счёт». Академик много лет руководил советскими работами по управляемому термоядерному синтезу, обещавшими создать практически неограниченный источник чистой энергии. Желаемый результат до сих пор не достигнут; но исследования в этом направлении в России и за рубежом по-прежнему продолжаются — естественно, за государственный счет.
К науке драг-дизайна формула Арцимовича относится лишь частично. Государственное финансирование университетских проектов — в США оно осуществляется, в основном, через гранты Национального института здоровья — составляет лишь малую часть денежных потоков, поддерживающих драг-дизайн. Главные же вложения — это средства фармацевтических корпораций и частных инвесторов. Научная сторона проектов их интересует мало — их интересует прибыль. Деловых людей не успокоило бы еще одно известное высказывание Арцимовича: «Термоядерная энергетика появится тогда, когда она станет действительно необходима человечеству». Конечно, они тоже хотят облагодетельствовать человечество, но в отличие от государства они не могут ждать слишком долго. Прибыль нужна сегодня.
В 2017 году тринадцать крупнейших фармацевтических компаний США заработали почти пятьсот миллиардов долларов, в том числе четыреста — на продаже лекарств. Из них чистой прибыли оказалось семьдесят пять миллиардов, чуть больше пятнадцати процентов. И это еще не самый удачный год — средняя годовая прибыль за предшествующие семь лет была на уровне девятнадцати процентов. При такой доходности можно быть уверенным, что инвестиции в фармацевтическую промышленность — а значит и в драг-дизайн, — не иссякнут. Тем более что экономисты предсказывают увеличение продаж лекарств в обозримом будущем на четыре–пять процентов в год.
Рынок пептидных лекарств растет еще более высокими темпами. В 2017 году их было продано на сумму более двадцати миллиардов долларов, а ожидания на 2024 год — не менее пятидесяти миллиардов. Эти цифры не включают продажи инсулина — еще около тридцати миллиардов долларов в 2015 году. Так что на нехватку денег жаловаться не приходится — по крайней мере, в США. На сегодняшний день в США разрешены к продаже около ста пептидных лекарственных препаратов и еще более двухсот проходят различного рода клинические испытания. Медицина ждет их с нетерпением, и даже бюрократия в Вашингтоне, от которой зависит последнее слово, положительно относится к пептидным лекарствам. По статистике, 97 процентов пептидных препаратов, прошедших все стадии клинических испытаний, обычно получают окончательное разрешение на широкое применение — а для всех остальных эта цифра не выше 92–95 процентов.
Масштабы современной фармацевтической индустрии пептидов впечатляют — и как-то даже странно представить себе, что она в значительной степени основана на исследованиях, берущих начало в скромных университетских лабораториях. Далеко не все из тех, кто занимается биохимией и биофизикой биологических молекул, думают о практическом использовании своих результатов — многие удовлетворяются чисто научными достижениями. Но некоторые энтузиасты предпочитают идти дальше — по пути драг-дизайна. Иногда им сопутствует удача, иногда — большей частью — нет; иногда их финансируют щедрые фармацевтические компании, иногда — чаще всего — скупые государственные гранты; но, так или иначе, они не прекращают свои усилия. Сотрудничать с ними не всегда легко, но всегда интересно — по крайней мере, судя по моему личному многолетнему опыту.
Вот, например, история, в которой я, так или иначе, участвовал во время работы в Вашингтонском университете Сент Луиса. В то время меня интересовали трехмерные пространственные структуры — конформации — циклических пептидов, которые, по предположению, могли имитировать биологически активные конформации пептидов линейных. Поэтому я внимательно следил за публикациями на эту тему. Как-то в одном из весьма уважаемых журналов появилась статья о конформационных особенностях простейшего циклического пятичленного пептида, исследованных методами ядерного магнитного резонанса и теоретическими конформационными расчетами. Статья предлагала пять возможных пространственных структур этого циклопептида, причем в двух из них конформация одной из аминокислот, по моим представлениям, была энергетически весьма невыгодной. (Напомним: природный пептид — это линейная цепочка из нескольких аминокислот.)
Исследования эти были проведены в Мюнхене в лаборатории профессора Хорста Кесслера, с которым мы регулярно виделись на различных пептидных конференциях. При очередной встрече я рассказал ему о своих сомнениях, но Хорст отверг их — он опирался на экспериментальные данные ядерного магнитного резонанса, а я мог противопоставить ему лишь теоретические расчетные рассуждения. Вернувшись в Сент Луис, я попросил наших химиков синтезировать очень похожий циклопептид, но такой, в котором обсуждаемая конформация соответствующей аминокислоты была бы невозможной. Параметры ядерного магнитного резонанса этого пептида, измеренные венгерскими друзьями из университета Дебрецена, почти совпадали с такими же параметрами для пептида из Мюнхена. Я сообщил об этом Кесслеру и предложил сделать совместную публикацию, но он не ответил и, когда я впоследствии напомнил о своем предложении в личной беседе, он снова ушел от ответа. Тогда я написал отдельную статью о двух пептидах с критическими замечаниями о выводах Кесслера, и она была напечатана в том самом уважаемом журнале. Хорст обиделся и сказал мне, что я поступил нехорошо.
С тех пор мы, к сожалению, не общались — только обменялись новыми публикациями о тех же пептидах. Он сообщил о данных, полученных с помощью другого варианта ядерного магнитного резонанса: согласно им, доля структур циклопептида с оспариваемой конформацией составляла 15–30 процентов. Наша статья содержала результаты уточненных расчетов, обнаруживших такие же структуры, но с вероятностью 6,7 процента. На этом чисто научная дискуссия и остановилась.
А интерес к пятичленным циклопептидам перешел в стадию драг-дизайна. Выяснилось, что если в их состав включена определенная тройка аминокислот, Arg-Gly-Asp (RGD), они могут избирательно связываться с белками интегринами. Эти белки продуцируются многими типами злокачественных опухолей; они пронизывают мембраны раковых клеток и появляются на их поверхности в виде комплекса из двух субъединиц. Взаимодействуя со своими лигандами — веществами, образующими комплексы с интегринами — субъединицы перестраиваются и инициируют различные биохимические процессы, необходимые для жизни и размножения злокачественной клетки. Лиганды внедряются в щель на границе между двумя субъединицами; если этому воспрепятствовать, функции интегринов, а значит, и раковых клеток будут нарушены. Как раз в этой щели, в небольшом «кармане», и расположен участок, в котором RGD-циклопептиды связываются с интегринами, мешая нормальной перестройке субъединиц. Этот факт означает, что RGD-циклопептиды обладают определенным потенциалом как лекарственные средства для онкологии.
Идея выглядела очень привлекательно, но, как всегда, ее реальное воплощение столкнулось с множеством препятствий. Главным из них был дизайн собственно циклопептида: его структура должна содержать тройку аминокислот RGD, в пространственном отношении соответствовать «карману» интегрина, с которым она связывается и, самое главное, противостоять постоянным атакам пептидаз, ферментов, расщепляющих пептиды. В Мюнхене эту задачу решили с помощью использования неприродных аминокислот и некоторой модификации пептидного остова одной из них; полученный циклопептид назвали циленгитидом (cilengitide). Первые две фазы клинических испытаний нового потенциального лекарства показали его хорошую переносимость и эффективность в случаях новообнаруженной опухоли глиобластомы. Это был успех — по статистике, из ста пептидных кандидатов в лекарства до второй фазы испытаний доходит всего 23 процента, а из них до третьей — только 28 процентов. К большому сожалению, третья фаза клинических испытаний — в разных медицинских центрах, с большим количеством пациентов — не подтвердила предыдущие результаты. Циленгитид выбыл из гонки за лекарством, так и не добравшись до финишной прямой; но мюнхенцы не упали духом и продолжают исследования в том же направлении и сейчас, переключившись на RGD—циклопептиды, состоящие из шести членов.
В то же время в нашем университете в Сент Луисе пошли по несколько иному пути. RGD-циклопептиды узнают интегрины и, следовательно, раковые клетки — но не здоровые. Если теперь привязать к ним какое-нибудь вещество, можно получить «самонаводящуюся пулю»: циклопептиды будут подводить это вещество к интегринам и давать ему возможность внедриться в раковую клетку. При этом здоровые клетки, не имеющие интегринов на поверхности, не будут затронуты.
Профессор Сэмюел Ачилефу с кафедры радиологии изучал флюоресцентные метки — химические соединения, обладающие свойством светиться в диапазоне, близком к инфракрасному излучению. Такое излучение легко увидеть в очках с поляризованными стеклами, даже если его источник расположен внутри тела на глубине в несколько сантиметров. Значит, сконцентрировав метки на поверхности опухоли — например, опухоли груди, — можно будет в прямом смысле слова увидеть эту опухоль и определить ее границы и очертания. Для клинической практики такая подсказка была бы очень полезна: как правило, границы опухоли известны хирургу только приблизительно. Поэтому стандартная процедура хирургического удаления опухоли из груди предусматривает биопсию слоя тканей, непосредственно прилегавших к уже вырезанной опухоли. Если оказывается, что в нем остались раковые клетки, хирургу приходится дополнительно удалять этот слой в еще одной операции.
Метки, привязанные к RGD-циклопептидам могли бы избирательно сосредоточиться на поверхности опухоли, поскольку на ней находятся интегрины — мишени для RGD-циклопептидов. Тогда границы опухоли можно было бы высветить достаточно четко. Созданием этих конъюгатов и занялся Сэмюел Ачилефу. И одна из первых проблем, стоявших перед ним, была такая: не изменится ли конформация циклопептида, ответственная за узнавание интегринов, из-за присоединения метки, молекулы, по размерам сравнимой с самими пептидами? С этим вопросом Сэм обратился ко мне; конформационные расчеты подтвердили, что трехмерные структуры циклопептидов останутся прежними и метка не помешает связыванию с интегринами. Другие расчеты помогли подобрать оптимальную аминокислотную последовательность самого циклопептида: оказалось, что наиболее практичным вариантом будет циклопептид из шести членов, названный LS-301. В содружестве с оптиками— спектроскопистами были разработаны также специальные «очки» — прибор, который хирург может надевать на время операции. И, наконец, в нашей же университетской клинике провели первые весьма успешные удаления злокачественных опухолей груди, которые хирурги видели своими глазами в течение всей процедуры. Произошло это совсем недавно; теперь дело за дальнейшими клиническими испытаниями и разрешением всей системы «LS- 301 плюс очки» для применения.
Нелишне, может быть, упомянуть, что Сэм Ачилефу родился в Нигерии и в детском возрасте испытал все тяготы жестокой гражданской войны в этой стране. Но потом ему повезло: он получил стипендию для продолжения образования во Франции, в университете города Нанси. Защитив диссертацию, он перебрался в Сент Луис и за двадцать лет заслуженно стал одним из ведущих профессоров нашего университета. Я всегда вспоминаю Сэма и наше с ним сотрудничество, когда слышу идиотские высказывания — увы, все еще встречающиеся, — что чернокожие, дескать, не способны к научной деятельности.
Предварительный поиск кандидатов в лекарственные и диагностические средства проводится силами немногих ученых с привлечением совсем небольших финансовых ресурсов. Миллиарды, о которых шла речь в начале этого раздела, идут в «Большую Фарму» — Big Pharma, — как называют крупные фармацевтические компании. Специалистам, работающим в лабораториях этих компаний, не приходится ломать голову над тем, как заплатить за новое оборудование или за дорогие реактивы. Но в обмен кое-чем приходится поступиться — прежде всего, свободой исследований. Не раз и не два коллеги из крупных компаний рассказывали мне, как их останавливали на пороге интересных открытий: руководство компании решало, например, что на рынке лекарств и без того хватает средств для регулирования давления крови. А уж о том, чтобы получить, в случае успеха, долю от прибыли, нечего и думать — все патентные права будут принадлежать компании, а не изобретателю.
И тогда у некоторых драг-дизайнеров появляется авантюристическое желание сохранить свободу исследований и при этом не быть никому обязанным. Такое желание, в принципе, выполнимо: надо лишь основать свою мини-компанию — «старт-ап». Это трудно и очень рискованно — гораздо больше половины старт-апов выходят из бизнеса в течение первого года существования, — но все же возможно.
Свое собственное лекарство
Итак, предположим, что у вас появилась блестящая идея для драг-дизайна. Рассматривая стереоизображения пространственной структуры одного из ферментов, представленных в Банке белковых структур, вы обратили внимание на близкое взаимное расположение трех аминокислотных остатков: они образуют трехмерный «карман» на поверхности фермента. Вам известно к тому же, что биологическая функция данного фермента обусловлена взаимодействием между собой именно этих аминокислотных остатков. Если вставить в карман какое-либо химическое соединение, мешающее их нормальному взаимодействию — ингибитор, — фермент перестанет работать, и это может помочь при серьезном заболевании, которым страдают десятки тысяч людей.
Вы прикидываете, какой может быть структурная химическая формула такого ингибитора: какие функциональные группы могут связываться с вашей мишенью — тройкой избранных аминокислотных остатков. При необходимости вы привлекаете специалиста по конформационным расчетам, который проверяет, не противоречит ли пространственная структура вашего ингибитора трехмерной конфигурации кармана фермента. Он же может подсказать слегка модифицированные варианты ингибитора, удовлетворяющие тому же условию. Платит за работу специалисту компания, которую вы тут же регистрируете, и которая пока что состоит из вас одного.
Предложенные расчетом молекулы надо синтезировать и провести самые первые биологические испытания — на культурах клеток. Здесь потребуется участие по крайней мере еще двоих — химика и биолога, обладающих доступом к соответствующему оборудованию и, желательно, опытом работы в своих областях. Их услуги обходятся недешево, и у вас есть две возможности: или вы уговариваете их присоединиться к компании в надежде на будущие заработки, или обращаетесь к инвесторам за займом, предоставляемым под те же надежды, а то и под залог вашего дома и прочего имущества — но это крайний случай.
На этом обычно процесс и заканчивается — клетки не реагируют на ваши молекулы. Если же все-таки удается получить какие-то обнадеживающие результаты, для инвесторов появляется стимул существенно увеличить вложения в вашу компанию — раз в десять. Потому что тогда вы должны будете перейти к гораздо более мощным методам драг-дизайна. Понадобится скрининг — систематический перебор — соединений, похожих на ваш ингибитор, с отбором тех, которые лучше других связываются с соответствующими клетками, а также виртуальный скрининг, отбирающий молекулы, лучше других подходящие к карману мишени — фермента. После этого отобранные молекулы «доводятся» до желаемых свойств с помощью индивидуального химического синтеза. Можно провести все эти работы в своей компании — купив или арендовав оборудование, — или заказать их на стороне. Так или иначе, деньги будут затрачены большие.
Но вот, наконец, заветная формула молекулы ингибитора найдена. Первым делом ее следует запатентовать — саму формулу (и похожие на нее), метод синтеза этих соединений, их воздействие на клетки. И начинать предклинические испытания — на лабораторных животных. В них проверяется воздействие вашей молекулы уже не на фермент или клетку, а на болезнь — на уровне целого организма. Заодно устанавливаются допустимые дозы этого теперь уже кандидата в лекарственные средства, исследуются возможные побочные эффекты и так далее. На этом этапе вы впервые сталкиваетесь с государственным регулированием: эксперименты на животных обязаны выполняться по правилам GLP — «Good Laboratory Practice», что по-русски переводится как «надлежащая лабораторная практика», — несколько различными в разных странах, но самыми жесткими в США. Помимо требований к ведению документации, GLP регламентирует содержание животных, гуманное к ним отношение, их диету и даже их смерть — с обязательной последующей кремацией.
А где государственное регулирование, там и расходы. Если предклинические испытания обходятся в сотни тысяч долларов, что еще по силам вашей небольшой старт-ап компании, то дальнейший путь превращения молекулы в лекарство самому пройти гораздо труднее — нужны будут по меньшей мере миллионы. И при условии, что ваш ингибитор продемонстрировал замечательные качества в предклинических испытаниях, вам, в подавляющем большинстве случаев, не останется другого выхода, как только продать ваши патенты, вашу документацию и методологию ваших работ крупной фармацевтической компании — желательно из числа «Big Pharma». Будем надеяться, что вы заработаете немало — достаточно, чтобы профинансировать вашу новую идею и открыть новую старт-ап компанию.
Разработки же ваши может ждать разная судьба. Большая компания может прийти к выводу, что рынок для продаж данного потенциального лекарства сегодня невелик и более разумным будет положить эти исследования на полку в ожидании лучших времен. Или наоборот: возможное лекарство обещает явный успех, но другой продукт компании, сходный по фармакологическому профилю, уже активно продается, и наличие конкурента ему нежелательно; поэтому конкурент, как бы хорош он ни был, опять-таки попадает на полку. Но иногда новый кандидат в лекарства все же доходит до следующего этапа — клинических испытаний на людях. Компания налаживает пробное производство нового препарата — в строгом соответствии с правилами GMP, Good Manufacturing Practice («надлежащая производственная практика») — и приступает к клиническим испытаниям.
Существует мнение, что наиболее древний вариант протокола клинических испытаний был описан еще во втором веке до нашей эры, в библейской книге пророка Даниила, глава 1, стихи 11–15. Вавилонский царь Навуходоносор, покорив Иудею, повелел отобрать нескольких «отроков, у которых нет никакого телесного недостатка, красивых видом и понятливых для всякой науки», чтобы приобщить их к вавилонской цивилизации. С этой целью, в частности, он назначил им «ежедневную пищу с царского стола и вино, которое сам пил». Однако отрок Даниил, не желая преступать законы кашрута — иудейской религиозной диеты — попросил приставленного к ним начальника не заставлять их есть запрещенную пищу. Начальник же ответил: «…боюсь я господина моего, царя, который сам назначил вам пищу и питье; если он увидит лица ваши худощавее, нежели у отроков, сверстников ваших, то вы сделаете голову мою виновною перед царем». Вот тогда-то Даниил и попросил:
«…сделай опыт над рабами твоими в течение десяти дней; пусть дают нам в пищу овощи и воду для питья, и потом пусть явятся перед тобою лица наши и лица тех отроков, которые питаются царскою пищею.<…> По истечении же десяти дней лица их оказались красивее, и телом они были полнее всех тех отроков, которые питались царскими яствами».
Почти все принципы клинических испытаний — точнее говоря, их первой фазы — здесь налицо. В этой фазе обычно оценивается безопасность лекарства или, как в эпизоде, описанном в Библии, режима питания определенного типа. В испытания вовлечены две группы здоровых людей, одна из которых получает проверяемое лекарство — или овощи и воду, — а другая, контрольная, нет. Группы могут быть не очень большими, в несколько десятков человек (иудейских отроков вместе с Даниилом было четверо); контрольной группы может и не быть вовсе. Единственное — и существенное — отличие: в наши цивилизованные времена все испытуемые должны быть добровольцами. Впрочем, нигде в Библии не сказано, что молодые иудеи удерживались при дворе вавилонского царя против их воли.
В наши дни любые клинические испытания тщательнейшим образом документируются. Прежде всего, различные административные органы, советы по безопасности и этике здравоохранения, представители производителя лекарства и тех, кто финансирует испытания, должны дать разрешение на проведение испытаний. Затем факт испытаний регистрируется в государственных органах — по крайней мере, так положено в США. Медицинская страховка участников испытаний обязана согласиться (или нет) оплатить им эту процедуру. Наконец, на случай, если здоровью или, не дай Бог, жизни испытуемых будет причинен ущерб, они должны быть застрахованы отдельно. Кроме того, как обычно в США, проведение любых клинических испытаний подчиняется весьма жестким стандартам GCP — Good Clinical Practice («надлежащая клиническая практика»).
Из статистики США по всем существующим лекарствам известно, что успешно преодолевают первую фазу клинических испытаний примерно 70 процентов кандидатов в лекарства. Вторая фаза призвана выяснить, как влияет данное вещество на реальное заболевание. В ней обычно участвуют до нескольких сотен ранее диагностированных добровольцев, включая и контрольную группу, не получающую препарат. Вторая фаза клинических испытаний может длиться от нескольких месяцев до двух лет, и по ее результатам делается вывод об эффективности препарата и о наличии его побочных эффектов. Если оба эти параметра находятся на приемлемом уровне, начинается третья фаза испытаний, самая сложная — до нее доходит лишь 30 процентов препаратов.
Третья фаза охватывает значительно большее количество испытуемых — от трехсот до трех тысяч — и длится до четырех лет. На этой фазе испытания проходят в различных медицинских центрах независимо друг от друга. Цель испытаний — дальнейшая оценка эффективности лекарства и долгосрочных побочных эффектов. Иногда выделяют еще и четвертую, последнюю фазу клинических испытаний, куда попадает только 25–30 процентов препаратов, отобранных на третьей фазе. Здесь число участников снова возрастает, и, при получении положительных результатов компания может подавать заявку в FDA — Food and Drug Administration, Федеральное агентство по пищевым продуктам и лекарствам, — которое разрешает (или нет) широкое распространение и свободную продажу лекарства. Если повезет, процесс разрешения займет месяцев десять, а если не очень — до нескольких лет.
Вот теперь ваша цель достигнута: лекарство, которое когда-то представлялось вам в мечтах, ваше собственное лекарство, наконец-то вышло на рынок. Правда, оно уже не вполне ваше — вы ведь продали ваше право первородства Большой Фарме подобно Исаву, продавшему его Иакову за чечевичную похлебку (опять библейские аналогии). Но, рассудив здраво, вряд ли вы сами смогли бы поднять огромные расходы, уже произведенные до сих пор: как упоминалось, крупные фармацевтические компании тратят на разработку новых лекарств десятки миллиардов долларов. Но еще большие суммы должны будут пойти на маркетинг и рекламу — иначе ваше лекарство так и останется неизвестным потребителю. В довершение надо подумать и об уплате многомиллиардных налогов — в США каждый помнит высказывание одного из основателей государства Бенджамена Франклина: «Неизбежны только смерть и налоги». Так что удовольствуйтесь тем, что ваше имя увековечено в патентах на вещество, которое стало основой нового лекарства, — большинство драг-дизайнеров не имеют и этого утешения.
Попытки создать лекарство независимо от Большой Фармы очень немногочисленны; в одной из них я принимал некоторое участие. Семнадцать лет назад я получил заказ на конформационные расчеты нескольких биологически активных пептидов от маленькой компании, состоявшей тогда из трех человек: химика, биолога и менеджера-организатора. Заказчиков интересовало, как связана пространственная структура этих пептидов с биологической функцией, и можно ли ее оптимизировать с помощью химического синтеза аналогов — типичная задача для драг-дизайнера. Такие аналоги были предложены, синтезированы и испытаны на клеточных культурах; результаты оказались достаточно перспективными для того, чтобы подать патентную заявку и получить патент США за номером 7,041,786, авторами которого значились химик, биолог и ваш покорный слуга. Права на патент принадлежали компании; моя же роль на этом закончилась.
Маленькая компания начала борьбу за выживание: брала займы, продавалась, перекупалась и прочее, чтобы довести одно из соединений, описанных в патенте, до уровня лекарства. Первая фаза клинических испытаний плеканатида (Plecanatide), как был назван новый препарат, датируется 2008 годом, вторая — 2010 годом, а третья завершилась в 2017 году — и все это самостоятельно, не сдаваясь на милость фармацевтических гигантов. За это время компания сменила название, разместила свои акции на бирже (NASDAQ, индекс SGYP) и распространила патентные права на Европу и Китай. Разрешение FDA было получено в начале 2018 года, и лекарство «Trulance» присоединилось к арсеналу средств, используемых практикующими врачами.
Сегодня для этой компании наступил очередной период выживания: смогут ли доходы от продаж оправдать расходы на маркетинг и судебные процессы с конкурентами, оспаривающими патенты. Исход пока не ясен; но, тем не менее, успех налицо, пускай и не такой громкий, как у виагры. Хотя кое-что общее у этих двух лекарств есть: виагра, задуманная вначале для снятия загрудинной боли, оказалась важна совсем для другого, а Trulance, предполагаемый онкологический препарат, в конце концов вышел на рынок как средство от длительных запоров, не поддающихся действию обычных слабительных. По счастью, физиологические функции организма очень разнообразны, так что хорошему лекарству всегда найдется применение.
Оригинал: http://7i.7iskusstv.com/y2020/nomer4/nikiforovich/
