«Настоящее – мгновенно, будущее –
временно, прошлое – вечно»
В.Я. Александров
2015 год знаменателен двумя юбилеями в генетике. 150 лет назад на двух заседаниях Брюннского общества естествоиспытателей Грегор Мендель сообщил об открытых им законах наследования признаков. Его статья была опубликована в трудах общества, десятки копий разосланы специалистам. Но осознание смысла законов Менделя и их переоткрытие ждало 35 лет. Причины долгого непризнания лежат гораздо глубже обычного консерватизма сообщества или неизвестности монаха Августинского монастыря в научной среде того времени. Они уходят в тайны научного творчества. В 1915 г., ровно 100 лет назад, вышла книга Томаса Моргана и трех его учеников о хромосомной теории менделевской наследственности. (“The Mechanism ofMendelian Heredity”). Здесь признание проходило уже быстрее, но также сопровождалось критикой, скепсисом, непринятием со стороны первооснователей генетики Бэтсона и Иогансена, и ряда крупных эмбриологов.
В 1935 г. оригинальная статья Менделя «Опыты над растительными гибридами» вышла на русском языке отдельным изданием в серии «Классики естествознания». Прекрасный биографический очерк о Менделе, перевод всей статьи и примечания сделал профессор Константин Андреевич Фляксбергер (1880-1942), выдающийся знаток пшениц, соратник академика Н.И. Вавилова. Все современное учение о наследственности покоится на открытии Менделя, отметил Вавилов в кратком предисловии. Он назвал статью Менделя «бесспорно, одной из замечательнейших работ, на которых должен учиться каждый биолог». Готовя эти заметки, я вновь перечитал основателя генетики, причащаясь к логике его опытов и выводов. «Следовать за мыслями великого человека есть наука самая занимательная» (Пушкин). Но здесь погружение в прошлое невольно сопровождалось щемящей горечью. Н.И. Вавилов и Фляксбергер погибли в сталинских лагерях в период воцарения Лысенко. Да и само юбилейное издание книги Менделя изымалось из библиотек и уничтожалось.
В 1996 г. немецкий генетик Мюллер Хилл, повествуя об истории открытия оперонов у бактерий, посетовал, что для молодых исследователей история науки как бы не существует. Они плохо представляют длинный извилистый путь к современному знанию. Рецензент книги Сидней Бреннер, патриарх молекулярной генетики, нобелевский лауреат, возразил со свойственным ему саркастическим юмором. Нет-нет, история науки интересует молодых биологов. Но только они делят ее на два периода - последние два года и все остальное. Примерно таковым было школьное изучение истории страны в советское время с ее делением на два периода - прошлые сотни лет и после революции 1917 года.
Дабы воссоздать реальную историю науки, редактор американского журнала «Genetics” Дж. Дрэйк в 1986 г. решил предварять каждый номер заметкой в специальном разделе «Перспективы генетики» с подзаголовком: исторические, критические и анекдотичные комментарии. Более 25 лет данный раздел журнала вдохновенно вел авторитетный популяционный генетик Джеймс Кроу (1916-2012). Чтение тома этих заметок [1] подобно брызгам живой воды на застывшее прошлое и принятый ныне сухой протокольный стиль научных статей: только голые факты, краткое обсуждение, избегать прилагательных и личных эмоций. Интересно в свободном жанре эссе обсудить некоторые критические моменты в развитии генетики, разнообразие подходов, трудности и парадоксы в восприятии нового.
В истории человеческой мысли повторяется любопытный феномен. В каждый период ее развития ученые полагают себя стоящими на строго критической позиции, лишенной догматизма. Но проходит некоторое время, и их идейные дети обвиняют отцов в недальновидности и упрощениях. А затем, в свою очередь, подвергаются такому же обвинению со стороны своих идейных детей. Неплохой терапией от этого конфликта научных поколений служит юмор. Томас Морган на вопросы, чем он занимается, обычно отвечал, что проводит три рода опытов: дурацкие, чертовски дурацкие и те, что еще хуже двух первых [2]. В пандан этой шутке и призыв другого классика генетики Николая Владимировича Тимофеева-Ресовского - не стоит относиться к своим гипотезам со «звериной серьезностью». Этому духу следовали известные школы по молекулярной биологии в Мозжинке. Умная лошадь, стоя на задних лапах, держала плакат: «От ложного знания к истинному незнанию» - афоризм мудреца-цитолога Владимира Яковлевича Александрова.
Биолог и философ Александр Александрович Любищев (1890-1972) в 1925 году впервые провел впечатляющий анализ развития генетики в первый бурный период ее становления [3]. Его подход включал необычные для тех лет познавательные установки. В движении науки регулярно происходит смена концепций. При этом старые комплексы фактов организуются в новую систему. Факты, бывшие центральными, перестают быть таковыми. Им на смену выдвигаются другие, которые доселе оставались в тени или на задворках науки. Устаревают, изменяются или вовсе сходят со сцены понятия и теории. Выбор пути научного поиска в хаосе фактов и «парламенте идей» в сильной степени зависит от мировоззрения и психического склада исследователя. Во время работы над книгой об истории идей и понятий в генетике на протяжении ХХ века [4], подход Любищева помог во многом разобраться и оказался наиболее созвучным моим ощущениям и экспериментальному опыту в разных областях генетики.
Полярные подходы к истории науки: неявный диалог
По удивительному совпадению в 1975 г. были опубликованы размышления «Трактат о лженауке» известного биофизика и молекулярного биолога Михаила Владимировича Волькенштейна и статья Любищева «Уроки истории науки». Позиции двух ученых оказались столь полярными, что образовали как бы эпистолярный диалог. Вот некоторые положения (указаны инициалы авторов).
М. В.: Ценность относительной истины абсолютна. То, что однажды добыто наукой останется навсегда. Познание движется неравномерно, но поступательно.
А. А.: Возможен и другой взгляд на развитие науки, при котором прогресс науки не сводится к накоплению достоверных истин, а рассматривается как смена целых систем научных и философских постулатов.
М. В.: Попытки возрождения уже опровергнутых представлений имеют
лженаучный характер.
А. А.: Прошлое науки – не кладбище с могильными плитами, а собрание недостроенных архитектурных ансамблей, многие из которых были незакончены не из-за порочности замысла, а из-за несвоевременного рождения проекта или чрезмерной самоуверенности строителей.
М. В.: Да, бывали случаи в истории науки, когда первоклассные открытия не получали признания крупных ученых. Сейчас такие случаи становятся редкими, ибо научные методы развиты всесторонне и наука делается коллективно.
А. А.: Каждый период смотрит свысока на предыдущий и высказывает против него то, что впоследствии будет сказано о нем самом. Слишком соблазнительно уверовать в правоту сегодняшних научных концепций, в то, что, наконец, здание науки стоит на безупречном фундаменте и нуждается лишь в планомерной достройке.
Для меня очевидно: понятию "лженаука" в трактате Волькенштейна придан слишком расширительный смысл. Туда попадает и то, что «противоречит ранее установленным фактам и закономерностям", и статьи, написанные специалистами в других областях или дилетантами, и даже работы, где есть "попытки возрождения уже опровергнутых представлений". Ныне, полагает известный биофизик, когда "научные методы развиты всесторонне и наука делается коллективно", можно легко отделить подлинные факты от артефактов. Например, по аналогии со вторым началом термодинамики, нет смысла дискутировать о "законе наследования приобретенных признаков".
Действительно, такого закона нет. Однако, в этой области известны давние острые дискуссии, полярные мнения авторитетных биологов. Проблема наследования приобретенных признаков (НПП) – то есть изменений, возникающих массово в ходе онтогенеза (не мутантных), с достаточным основанием могла считаться закрытой в рамках классической генетики. В ее рамках возник строгий водораздел между модификациями, нормой реакции генотипа и мутациями. Но организация и функционирование наследственной системы оказались сложней. Были обнаружены разнообразные факты неканонического наследования [5]. Ревизия проблемы НПП стала очевидной с переходом на молекулярный уровень и изменениями взглядов на структуру и функции генома. Многие факты неканонического наследования, внешне сходные с НПП, получили истолкование на уровне либо популяционной генетики внутриклеточных элементов и структур, либо в рамках динамической или эпигенетической наследственности.
История генетики оппонирует мнению, что неприятие или задержка в признании крупных открытий остались в прошлом. Пример тому - сходная судьба долгого непризнания открытий Грегора Менделя и Барбары МакКлинток, разделенных почти столетием. Это ведь своего рода естественный эксперимент в истории науки! Грегор Мендель – католический монах, неизвестный дилетант в профессиональной биологии своего времени. Тогда как Барбара МакКлинток (1902-1993) ко времени открытия ею мобильных элементов в начале 1950-х годов была признанным авторитетом в области цитогенетики, членом Американской академии наук, вице-президентом Американского генетического общества. Но ее новая концепция воспринималась с недоверием, скепсисом и раздражением [6].
Вот более близкий нам пример. Московский биолог Алексей Матвеевич Оловников в 1971 г. выдвинул концепцию о неизбежном укорочении концов линейных хромосом (теломер) в каждом цикле деления клеток. Он зримо представил, что фермент ДНК-полимераза, доходя до конца хромосомы, не может реплицировать то место, которое занимает сам. Необходим некий компенсаторный механизм, который в каждом цикле деления достраивал бы концевые участки хромосом до их исходной длины. Иначе неизбежна гибель клеток, а на уровне организма – патология и старение. Предсказания Оловникова были опубликованы в 1971 г. в Докладах Академии наук СССР и в американском журнале по теоретической биологии. Но эти идеи оставались в тени около пятнадцати лет.
Оловников вспоминает, как в начале 1970-х годов он был обескуражен недоверием и непониманием: «Я бегал к молекулярным биологам с просьбами заняться и проверить это. А мне мило так говорили: ну ты же вроде не дурак, что же ты чушь несешь. Ведь всем известно, что геном стабилен, не может он укорачиваться... А я настаивал – ну скажите, где у меня логические проколы, ну попробуйте, все равно это сделают на Западе, давайте же мы вперед попытаемся». (см.: www. cbio.ru). Действительно, гипотеза подтвердилась американскими исследователями, которые в 2009 г. были удостоены Нобелевской премии, увы, без автора-пророка. Предвидение Оловникова можно сравнить с классической гипотезой Августа Вейсмана (1887) о том, что у всех организмов с половым размножением должен быть особый тип деления клеток (мейоз). В ходе этого деления при образовании гамет число хромосом должно уменьшаться вдвое. Иначе число непрерывно возрастало бы при каждом акте оплодотворения. А оно у каждого вида свое и относительно постоянное.
Концепция личностного знания и биология
История генетики свидетельствует, что долгое непризнание и оттеснение на периферию ряда крупных открытий типично в бытовании науки. Я обозначил этот феномен лаг-период [4]. Его причины коренятся в самой сути научного творчества. Новое видение творца-первооткрывателя – это трудно передаваемое другим «личностное знание». Именно так назвал свою книгу [7] крупный физико-химик, социолог и философ науки Майкл Полани (1891-1976). Замечу, двое из его учеников, Е. Вигнер и М. Кельвин, а также сын Джордж стали нобелевскими лауреатами в области физики и химии. Полани основал в Англии Общество за свободу науки, которое оппонировало марксистским увлечениям многих видных английских ученых, склонных видеть идеал в положении науки в СССР и одобрять шарлатанские идеи и методы Лысенко (к примеру, Дж. Бернал, Дж. Холдейн).
Стержень концепции Полани – существование двух типов знания – явного, вербализуемого, выражаемого в словах и знаках, и неявного знания, скрытого, подразумеваемого. Целостные свойства сложной системы не могут быть познаны лишь детальным изучением отдельных элементов. Постижение целого невозможно без интуиции, эмоционального отношения к объекту познания (синдром Пигмалиона). Неявное знание существует в форме персональных символов или образов. Оно порой не осознается даже самим исследователем или крупным экспертом. Как пишет Полани, «I know these matters even though I cannot tell clearly, or hardly at all, what it is that I know” («Я это знаю, хотя не могу ясно или вообще выразить, каким образом я это знаю»). Таково знание систематика о морфологии изучаемых видов и тонких различий между ними, знание хирурга о тончайшей топографии органов, глубокая оценка позиции шахматным гроссмейстером. Все это относится к подсознательному, трудно вербализуемому, несловесному или неявному знанию. Но именно оно определяет правильный выбор из хаоса фактов и твердое отстаивание своего видения.
Барбара МакКлинток поведала, что «знает в лицо» каждое изучаемое растение, а проводя наблюдения под микроскопом, порой чувствует себя хромосомой, погруженной в клетку [8]. Метафора передает ее ощущение целостных свойств клетки и организма. В.Я. Александров после 60 лет исследований клеточной физиологии, уверял, что «у клетки есть хоть маленькая, но душа». Здесь образно выражено ощущение и понимание клетки как целостной системы, способной к авторегуляции и целенаправленному поведению. Оно состоит в способности к адаптации, поддержанию внутренней стабильности и репарации повреждений. Отсюда познавательная установка Александрова «организмы существуют не столько благодаря внешней среде, сколько вопреки ей» [9].
Личностное знание творца, эксперта трудно выразить словами и передать другим. Библейский пророк у Пушкина в минуты вдохновения постигал и «гад морских подводный ход и дольней лозы прозябанье». Сходным внесловесным личностным знанием обладали и великие селекционеры, Бербанк и Мичурин. По свидетельству очевидцев, осматривая сеянцы яблонь или слив, они щупали листья, почки («лозы прозябанье») и загодя оценивали, какие по вкусу плоды будут у данной взрослой формы и стоит ли оставлять ее для селекции или забраковать.
Многие исследователи описывают удивительное чувство интеллектуальной гармонии, когда вдруг доселе непонятные факты укладываются в единое целое. Оно более всего убеждает первооткрывателя в ценности своей гипотезы или концепции. Недаром Грегор Мендель в первых же строках своей классической статьи пишет о «поразительной закономерности» (выделено мной – М.Г) в наследовании форм, которая всегда повторялась в потомстве гибридов. Красота и строгость числовых соотношений признаков – 3:1 в потомстве моногибридов (формы, отличные по одному признаку) или 9:3:3:1 у дигибридов, точное предсказание характера расшепления в следующих поколениях, – все это убеждало Менделя, что найденные на горохе закономерности универсальны и имеют «большое значение при выяснении истории развития органических форм».
Но затем возникает трудная проблема – передать свое личностное знание другим. «Другому как понять тебя / Поймет ли он, чем ты живешь? / Мысль изреченная есть ложь». Ложь в смысле трудности на словах передать озарение, явившуюся вдохновенную истину. Возникает естественная преграда в трансляции сообществу своего личностного знания, адекватной вербализации своих «таинственно-волшебных дум». Отсюда истоки недоверия и неизбежный скепсис. Особенно, если открытие или концепция противостоят сложившемуся знанию.
Консервативность по отношению к новой парадигме (известный ныне термин Томаса Куна, ученика М. Полани), следует считать нормой в поведении научного сообщества. Признание нового требует активного взаимодействия с обоих сторон. Сергей Викторович Мейен, выдающийся палеоботаник и философ науки, выдвинул «принцип сочувствия» как необходимый элемент научной этики. Не отвергать с порога непривычные идеи и построения, а постараться проникнуться видением оппонента. Реальность науки, судя по истории генетики, да и науки вообще, далека от этого идеала.
Можно выделить три ступени научного познания – (1) просто знание о каких-либо конкретных фактах или явлениях, (2) понимание их сути и (3) эмоциональное отношение, когда частное знание ощущается как гармоничный элемент целого.
В этом контексте любопытна переписка двух замечательных генетиков Бориса Львовича Астаурова и Сергея Николаевича Давиденкова. Астауров пишет о своем открытии в конце 1920-х годов феномена автономности в характере проявления мутантных признаков на билатеральных органах, на правой и левой сторонах тела. Открытие ассиметрии в проявлении билатеральных признаков при полной идентичности генотипа и среды – было неожиданным парадоксом. Астауров, по его словам, был, «ошеломлен парадоксальностью наблюдения". Помимо влияния генотипа и среды он постулировал третью причину изменчивости. Эта случайная (или стохастичная) изменчивость. Она связана с многоступенчатым ландшафтом в развитии изучаемого билатерального признака. Здесь важны и пороговые эффекты, ситуации, когда выбор между мутантным или нормальным проявлением признака происходит по принципу «все или ничего».
Наглядный пример – доминантная мутация билатерального признака полидактилии, шестипалости на руках или ногах. Уже в Библии упомянут один филистимлянин с редким полным проявлением мутации - «человек рослый, имевший по шести пальцев на руках и на ногах, всего двадцать четыре» (2 Цар:21-20). Однако, такое полное билатеральное проявление мутации – редкость. Обычно шестипалость проявляется односторонне и неполно. «Был мой отец шестипалым / Как маленький лишний мизинец / Прятать он ловко умел в левой зажатой руке», – сообщает поэт В. Ходасевич. Мутация у его отца проявилась лишь в добавочном мизинце на левой руке. У секс-символа Мэрилин Монро шестипалость проявилась только на правой ноге, а у товарища Сталина – на левой (по описаниям агентов охранки). Интересен и популяционный аспект полидактилии – влияние генотипической среды на частоту возникновения мутации и встречаемости признака. У европеоидов частота его появления среди новорожденных составляет 1:1340, а среди народов Африки и у темнокожих Америки 1:140, в десять раз выше! Подобная странность требует изучения.
Чтобы полностью оценить идею о случайной изменчивости в проявлении и выражении билатеральных признаков, мало было знать о ней, надо было ее "прочувствовать". Именно так пишет Борис Львович в 1949 г. в письме к Давиденкову: "По опыту я знаю, что изложенные мной соображения далеко "не прочувствованы" даже весьма искушенными генетиками-теоретиками и притом даже теми наиболее проницательными из них, которые не только сделали основной вклад в анализ неполно проявляющихся признаков, но и сумели усмотреть их значение для области невропатологии".
Прочувствовал эту идею известный генетик В.П. Эфроимсон. Он с успехом применил ее для истолкования сильного разброса в проявлении и выражении генетически зависимых патологий поведения. Мозг билатерален, причем две его половины отвечают за разные стороны психики. Эфроимсон пришел к выводу, что большой разброс в проявлении наследуемой шизофрении зависит от того, затронуты ли мутацией только правое или только левое, или же оба полушария вместе.
Концептуальные открытия
Полани аргументировал важность в истории науки концептуальных открытий. Они не менее важны, нежели новые экспериментальные факты. Сюда входят введение новых терминов, понятий, символических способов представления данных, а также собственно концептуальных новаций. Понятия и символы – это удачный способ выразить неявное знание в более доступной для других знаковой форме. Например, в истории химии важной концептуальной новацией было предложение ученика Авогадро итальянского химика Станислао Канницаро (1826-1910). На 1-м Международном конгрессе химиков в Карлсруэ в1860 г. он убедил химиков стать на позиции атомно молекулярного учения и разграничивать понятия "атом", "молекула" и их весовых эквиваленты. Канницаро изложил свою теорию в брошюре, и роздал всем участникам конгресса.
Среди них были будущие со-основатели Периодической таблицы элементов Д.И. Менделеев и Юлиус Мейер. Последний вспоминал: «Я также получил экземпляр... Я перечитал его не раз... Меня поразила ясность, с которой там говорится о важнейших спорных пунктах. С моих глаз спала пелена, исчезли все сомнения. Взамен появилось чувство спокойной уверенности». Менделеев в конце жизни также вспоминает о большом влиянии на его взгляды конгресса в Карлсруэ.
Возникает интересный вопрос. А не мог ли Грегор Мендель, учившийся в Венском университете в 1851-1853 годах и затем читавший курс физики в реальном училище, знать о новациях Канницаро и задуматься о возможности сходных наследственных элементов у живых организмов? Мендель внес подобную ясность в биологию, постулируя неслиянные пары наследственных факторов и их вероятностные ассоциации в потомстве гибридов.
Концептуальные открытия Менделя
Мендель создал язык генетики, ввел понятия рецессивных и доминантных признаков и буквенную символику для описания результатов скрещиваний. Это дало возможность представить в ясной форме характер наследования признаков в ряду поколений, математически описывать количественные закономерности расщепления и анализировать его сложные случаи. Разработанная Менделем буквенная символика гибридологического анализа (концептуальная новация) оказалась даже более устойчивой и инвариантной, чем сами законы наследования! Последние применимы в строгом смысле лишь для диплоидных организмов с половым размножением. При этом они выполняются лишь при соблюдении ряда условий - равная вероятность гамет разных классов у двух полов, одинаковая жизнеспособность всех классов расщепления и т.д. Тогда как менделевская символика используется и ныне в генетике бактерий, фагов и вирусов.
Самой важной новацией Менделя была концепция о неслиянных у гибридов парах наследственных факторов, которые определяют альтернативные признаки у родителей. Здесь, по существу, предсказана парность хромосом, их независимое расхождение в процессе мейоза (стержень моргановской хромосомной теории) и, если угодно, двойная спираль ДНК. Поистине, крупные открытия уходят в глубины, о которых не всегда подозревает их первооткрыватель.
Судьба понятия "ген"
Термин ген был предложен в 1909 г. датским физиологом и генетиком растений Вильгельмом Иогансеном (1857-1927) в его замечательной книге «Элементы точного учения о наследственности и изменчивости», вышедшей в 1909 г. (с 3-его издания 1926 года вышел русский перевод в 1933 года [10]. Это произошло три года спустя после введения английским генетиком У. Бэтсоном термина "генетика". Дарвин выдвинул в 1868 г. гипотезу пангенеза, согласно которой все клетки организма отделяют от себя особые частицы или геммулы, которые могут передаваться в ряду поколений. Затем Гуго де Фриз в 1889 г. ввел термин "панген", предполагая наличие в клетках материальных частиц, которые отвечают за наследственные свойства. Геммулы Дарвина представляли ткани и органы, тогда как пангены де Фриза соответствовали наследственным признакам внутри вида.
Вильгельм Иогансен счел удобным пользоваться только второй частью термина де Фриза "ген", и просто заменить этим кратким словом неопределенное понятие "зачатка", "детерминанта" или "наследственного фактора". При этом Иогансен решительно подчеркивал, что термин ген «совершенно не связан ни с какими гипотезами и имеет преимущество вследствие своей краткости и легкости, с которой его можно комбинировать с другими обозначениями". Термин ген оказался нужен Иогансену как удобная фикция, чтобы создать ключевое производное понятие генотип для обозначения наследственной конституции гамет и зигот, а также термин фенотип для обозначения «фенов» - внешних признаков и свойств организма. Эти понятия были использованы Иогансеном для истолкования своих классических опытов по селекции количественных признаков в чистых (или относительно гомозиготных) линиях растений. Отбор крупных или мелких семян («фенотипы») в пределах данной линии давал в следующем поколении сходные, типичные для «генотипа» данной линии средние величины. Статья Иогансена, опубликованная в 1903 г., «О наследовании в популяциях и чистых линиях» нанесла удар концепции слитного наследования и отбора выдающегося биолога и статистика Френсиса Гальтона, из которой следовало , что всякое уклонение от средней в плюс или минус сторону наследуется. Так, кстати, полагал и Ч. Дарвин.
Термин "ген" получил распространение именно вследствие своих знаковых, символических и семантических преимуществ. Изобретение нового термина или удачное символическое представление (и порой даже удачная метафора!) составляют в науке не менее ценные концептуальные новации, чем экспериментальные факты. Любищев в статье 1925 г. делает тонкое замечание, что позиция Менделя «совершенно безупречна: вся его символика чисто математическая, и он не помышляет о том, чтобы путем признаков исчерпать весь организм». Но этот подход осознали и оценили не сразу даже корифеи биологии.
«У современных последователей менделизма факты часто превращаются в факторы с большой легкостью. Если один фактор не может истолковать факты, изобретается дополнительный, если двух недостаточно, привлекается третий. Иногда искусное жонглерство позволяет удивительным образом сделать результаты превосходно «объяснимыми», поскольку каждый раз объяснение изобретается заново. Я опасаюсь, что мы быстро разовьем нечто вроде Менделевского ритуала, чтобы истолковать необычные факты на основе альтернативного наследования. До тех пор, пока мы ясно осознаем чисто произвольный характер и формальность наших формул, то особого вреда нет. Надо только честно заявить, что исследователи, которые работают на основе правил Менделя, не забывают о гипотетической природе факторов». Не правда-ли, текст семантически напоминает нечто из высказываний незабвенного Трофима Денисовича Лысенко. Но нет. Это слова из приветственной речи Моргана в Сент-Луисе на съезде Американской ассоциации селекционеров в 1909 году [см. 1, 4]. Морган до 1910 года «вполне может быть назван анти-менделистом», вспоминал его ученик и соратник А. Стертевант в публичной лекции в 1967 г.
В 1910 г. Иогансен был приглашен в США на специально организованный в его честь симпозиум «Изучение генотипов в чистых линиях» и для получения почетной степени. В 1911 г. Иогансен прочел серию лекций в разных университетах США. В это время произошла его важная встреча с Морганом. Морган ранее посетил знаменитого ботаника и генетика Гуго де-Фриза в Амстердаме и «из первых рук» познакомился с теорией мутаций и мутантными формами у растений. Однако, лишь после беседы с Иогансеном эмбриолог Морган отказался от скепсиса к менделизму. Он «поклонился тому, что сжигал» и организовал знаменитую дрозофилиную группу в Колумбийском университете. В нее вошли бывшие еще студентами А. Стертевант, К. Бриджес (потом многолетние сотрудники Моргана) и молодой биолог, будущий нобелевский лауреат Герман Меллер. Уже через пять лет появилась созданная в этой группе хромосомная теория менделевской наследственности. Поразительные извивы истории науки.
Морган материализовал казалось бы фантомные гены Иогансена в определенных локусах хромосом. Однако, теперь уже он, в свою очередь, столкнулся со скепсисом со стороны и самого автора понятия «ген», и со стороны, апостола менделизма и автора термина «генетика» Бэтсона. Иогансен до конца жизни скептически относился к жесткой связи генов как элементарных единиц генотипа с локусами хромосом. Его скепсис оказался в перспективе оправданным. С некоторым смущением в июле 1926 г. Иогансен пишет в предисловии к третьему немецкому изданию своей книги: "мое маленькое словечко "ген" в его отчетливом значении, по-видимому, пользуется теперь всеобщим признанием; и после того, как Т. Морган его вновь ввел в употребление, я его применяю в этих лекциях везде там, где оно уместнее, чем имеющее несколько смыслов слово "фактор" [10].
В декабре 1921 г. патриарх генетики Бэтсон (Вавилов стажировался у него в лаборатории в 1913 г. и почитал своим учителем) совершил поездку по США. Он приехал на неделю в лабораторию Моргана, остановился у него дома, беседовал с молодыми соавторами хромосомной теории Бриджесом и Стертевантом и, склонив свою седую голову над микроскопом, наблюдал хромосомы. Лишь после этого великий генетик-менделист умерил свой скепсис, признаваясь, однако, в письме к жене: «Я высказываю более восторга, чем я чувствую на самом деле... я чувствую его сердечность, но ничто не возвышает его выше среднего уровня» [2]. Несмотря на такую нелестную приватную эпистолярную оценку, Бэтсон, вернувшись в Англию, тут же пригласил в свою лабораторию для исследований по связи хромосом и генов 20-летнего Сирила Дарлингтона, ставшего затем классиком цитологической генетики.
Морган, будучи классическим эмбриологом, сознательно отказался на время от холистического подхода. Он ясно осознавал различие проблем передачи материальной субстанции наследственности и организации на ее основе развития, характерного для особей каждого вида. Вот как корректно он описывает в своей Нобелевскрй лекции ситуацию на уровне 1934 года: «Среди генетиков нет согласия на природу генов – являются ли они реальностью или абстракцией, потому что на уровне, на котором находятся современные генетические опыты, не представляет ни малейшей разницы, является ли ген гипотетической или материальной частицей. В обоих случаях эта частица ассоциирована со специфической хромосомой и может быть локализована там путем чисто генетического анализа. В практической генетической работе безразлично, какой точки зрения придерживаться». Эта позиция Моргана удивительным образом гармонирует со сделанным ранее в 1925 году выводом Любищева о желательности сохранения естественного дуализма: «Ген можно определить как абстрактное понятие для приложения законов Менделя...и как ту реальность, которая соответствует этому абстрактному понятию в половых клетках». Двойственность и размытость понятия в данном случае можно считать не слабостью, а силой, поскольку здесь она отражает глубинные, трудно выявляемые аспекты реальности.
Наведение надежных мостов через пропасть «ген-признак» стало налаживаться лишь в начале 1960-х с открытием информационной роли нуклеиновых кислот, различением структурных и регуляторных генов и открытием совершенного нового принципа функционирования генома как трехэтапной информационной системы. Ее принципы в общем достаточно известны, но до полного понимания еще далеко. От гена до наследуемого менделевского признака дорога проходит через три матричных процесса. Репликация ДНК, хранителя информации, затем Транскрипция - перезапись информации с ДНК на матричную или информационную РНК, и Трансляция – перезапись нуклеинового кода ДНК-РНК на уровень полипептидов и белков. Открытие матричных процессов как инвариантов первичной активности генов разрешило многие загадки и трудности.
До этого неявно подразумевали, что гены способны и к самовоспроизведению в нормальном и в разных мутантных вариантах (аллелях), и в то же время могут действовать как некие автокаталитические ферменты. Сами по себе, без всяких посредников. Когда крупный зоолог и генетик Рихард Гольдшмидт предположил , что гены в ходе развития способны менять уровень своей активности, то Морган саркастически замечал, что это не химическая, а «химерическая» активность. Ныне обнаружены самые разные способы регуляции уровня транскрипции и трансляция, то есть первичной функции гена. Для историка науки попытки реконструировать прошлые представления и споры психологически столь же трудны, как уже решив задачу или головоломку, снова стать перед ней в тупик. Мне думается, что в этом непредвиденном матричном принципе действия генов, во внутриклеточной разделенности матричных процессов (ядро и цитоплазма) коренится суть несогласия и споров между Морганом и Гольдшмидтом.
Мы так привыкли к информационной линейной структуре генов и к понятию генетического кодирования, что уже трудно представитть, сколь новыми и необычными были эти идеи в момент их зарождения полвека назад. Выдающийся физик Георгий Гамов первый обосновал идею кода. Узнав о статье Крика и Уотсона в Nature в 1953 г о структуре ДНК, онoпредположил, что тройки оснований в четыре буквы кодируют 20 аминокислотных слов в полипептидных словах. Как раз в этот год Гамова избрали членом журнала Национальной академии наук США. По этому поводу он решил написать «инагурационную» статью в официальный журнал академии “Proceedings of the National Academy of Science” Любой текст члена Академии публикается в журнале без рецензирования. Однако статья Гамова «Возможное математическое соотношение между ДНК и белками». застряла. Она, как полагают историки науки , привлекла в движение какие-то неведомые ему подводные течения. Знакомый биолог сказал Гамову примерно следующее: «Конечно, ты избран в Академию и можешь писать , что хочешь. Но понимаешь, одно дело физика, если бы ты об этом писал, а другое дело биология, и биологи что-то уж очень недовольны...Если тебе во что бы то ни стало нужно ее там опубликовать, то получишь вместо удовольсвия кучу неприятностей и наживешь неслабых врагов». Гамов послушался совета и отправил статью в журнал Датской королевской академии, где он уже состоял пять лет. В 1954 г статья была напечатана, и том же году краткий вариант вышел под тем же названием в “Nature” [11].
Биолог и популяризатор науки М. Ичас (соавтор Гамова) справедливо заключил, что самым трудным в проблеме кода было понять, что код существует. На это потребовалось целое столетие. «Когда это поняли, то для того, чтобы разобраться в деталях, хватило каких-нибудь десять лет». Вот каково значение концептуальных открытий! Сходная трудность восприятия новых концептуальных идей известна в истории химии. Предшественник Мендеелева английский химик-аналитик Джон Ньюландс (1837-1898) в 1865 г. впервые классифицировал химические элементы согласно атомным весам, упорядочив их в порядке увеличения весов в 8 групп по 7 элементов в каждой, подобно октавам в музыке. Это дало возможность предсказать наличие еще не открытых элементов (например германия). Однако доклад Ньюландса о возможной периодической системе элементов подвергся насмешкам. Его саркастически спросили, не пробовал ли автор классифицировать элементы по их начальным буквам. Если подобный ученый был в 1953 г. в биологической редакции журнала Академии наук США, его реакция на статью Гамова вполне предсказуема. Тем более, что Гамов славился неистощимостью на выдумки, шутки, розыгрыши.
Помимо трех матричных процессов, цепочка «ген – признак» зависит от степени слаженности и надежности другой триады генетических процессов: Репарация-Рекомбинация-Сегрегация. Данные две триады генетических процессов облигатны для всех живуших видов, от бактерий до высших организмов. Любое возникающее изменение, чтобы сохраниться в наследственной системе клеток или организмов, должно пройти сложный путь через эти две взаимосвязанные триады.
Предчувствие Иогансена об «уничтожающей относительности» выражения типа «ген признака» вполне оправдалось. Хромосома, как и предсказывал Гольдшмидт, оказалась организована в более сложные функциональные блоки, чем просто генные локусы или единицы транскрипции с прилегающими последовательностями, с которыми еще до 1990-х годов ассоциировалось понятие «ген». Для концепции гена, как некой линейно неразрывной на уровне ДНК функциональной единицы, возникла новая трудность. Разобщенные участки нити ДНК, могут ассоциироваться друг с другом и влиять на уровне транскрипции в плюс либо в минус сторону. Подобно тому, как активные центры в белках собираются из аминокислот, удаленных друг от друга в полипетидной цепи.
Однако указанные сложности не заставляют отказаться от моргановской линии «материализации генов» и от их надежно обоснованных свойств, которые остаются инвариантными для реальности, обозначаемой термином ген. Ныне ген- понимается как наследственная единица, которая занимает определенный локус на хромосоме или в геноме; данный ген влияет специфическим образом на один или несколько морфофункциональных признаков организма ; ген может мутировать к разным вариантам, которые устойчиво передаются через серии поколений ; разные гены способны комбинировать друг с другом, порождая наследственное разнообразие. Что может быть более сильным подтверждением правоты Моргана, чем перенос гена, который кодирует человеческий инсулин в бактерию и бактериальный синтез этого столь необходимого пептидного гормона.
Концептуальные новации С.С. Четверикова и его школы
В 1921 г. директор Института экспериментальной биологии Николай Константинович Кольцов пригласил Сергея Сергеевича Четверикова организовать генетическую лабораторию. Четвериков, как и Морган, объединил вокруг себя группу талантливых молодых зоологов, которые образовали знаменитый кружок-семинар «СООР» (Союз орущих). Среди них были Б.Л. Астауров, Е.И. Балкашина, Н.К. Беляев, С.М. Гершензон, П.Ф. Рокицкий, Д.Д. Ромашов, Н.В. Тимофеев-Ресовский. Их исследования, проводимые под эгидой Кольцова и Четверикова, породили московскую школу эволюционной генетики [12]. Статья Четверикова «О некоторых моментах эволюционного процесса с точки зрения современной генетики» положила начало генетике популяций. Возникли новые понятия и концепции, ставшие классическими.
Прежде всего, отмечу представление о мутационном давлении или о постоянно идущем мутационном процессе, который непрерывно насыщает популяции каждого вида гетерозиготными рецессивными мутациями. Исключительно важным было введение понятия генотипическая среда: гены, оставаясь относительно независимыми друг от друга, действуют в генном ансамбле. Конечный фенотип – это всегда результат взаимодействия множества генов, образующих генотип. Четвериков акцентировал тезис: один и тот же ген проявляет себя различно в зависимости от комплекса других генов, с которыми он взаимодействует в ходе индивидуального развития и колебаний внешней среды.
Большинство признаков имеют варьирущее проявление и выражение, обычный менделевский анализ затруднен. Для описания фенотипической реализации генов, влияюших на такие признаки, Тимофеев-Ресовский разработал принципы генетического анализа и систему понятий, которые составили основу феногенетики - науки об изучении становления признаков в ходе онтогенеза. Были введены два важных понятия феногенетики - частота проявления данного мутантного признака и степень его выражения (экспрессивность). Тимофеев-Ресовский исследовал далее, как изменение температуры и генотипической среды влияют на проявление и выражение разных мутаций. Было обосновано важное разграничение между двумя критическими периодами в становлении любого признака. Первый период был назван детерминация - время и место в ходе онтогенеза, когда определяется, в какую сторону – нормы или мутации – сдвинется фенотипическое проявление признака. Второй период – дифференциация – определяет характер конечного выражения данного мутантного признака.
Оказалось, что действие повышенной температуры в ходе развития может отличаться по знаку для двух, разделенных по месту и времени процессов развития – детерминации и дифференциации. Далее, Тимофеев-Ресовский ввел понятие наследственная конституция, особенно важное в генетике человека. Под этим понимается следующая триада. Во-первых, генный ансамбль или генотип, который определяет предрасположение к определенной форме фенотипического проявления признака, во-вторых, характер реакции данного генотипического ансамбля на воздействия внешних факторов (температура, инфекционные болезни, яды), и в третьих, влияние специфических генов-модификаторов. В силу различия в наследственной конституции, один и тот же признак в одной популяции может наследоваться как доминантный, а в другой популяции – как рецессивный.
Эта система понятий определила важную прикладную задачу в медицинской генетике - изучение изменчивости наследственных заболеваний в зависимости от генотипа, географических и этнических факторов. Таким образом, уже в 1920-е годы в работах школы Четверикова был развит целостный подход к взаимодействиям генотип-среда. Здесь генетика популяций сомкнулась с генетикой развития и феногенетикой [12].
Наследственное предрасположение вовсе не означает жесткий детерминизм, что нередко по незнанию или невежеству приписывают классической генетике. Н.К. Кольцов, основатель евгенического движения и генетики человека в России, уже в 1920-е годы ввел понятие эвфеника. Под ним понимается комплекс внешних воздействий, способных либо понизить, либо вовсе погасить нежелательное проявление тех или иных мутаций. Хрестоматийный пример – мутация фенилкетонурии, обычно приводящая к идиотии. Но изменение режима питания (особая диета) с самых первых дней рождения снимает вредное действие мутации.
Стиль и познавательные установки (эвристики)
Стиль в науке столь же закономерен, как и в искусстве, ибо процесс познания неотделим от личности, от ее системы ценностей и психологического профиля. Особенно это относится к биологии, где трудно выстроить замкнутую логическую схему, которую можно однозначно и убедительно сопоставить с опытными данными. Отсюда многообразие познавательных установок или эвристик. Математик, философ и методолог науки Юлий Анатольевич Шрейдер выделил основные пары противоположных эвристик в биологии:
1. Ищи, как свойства целого сводятся к свойствам элементов (частей).
1а. Ищи, как свойства целого определяют свойства и возможность выделения частей.
2. Иди от конкретного к абстрактному (индукция).
2а. Иди от абстрактного к конкретному.
3. Рассматривай все явления исторически, в эволюционном аспекте.
3а. Анализируй свойства явлений, зависимые от внутренних закономерностей.
4. Стремись отделять акт познания от познаваемой вещи.
4а. Учитывай связь между познанием и объектом познания.
Выбор эвристики в конкретной ситуации зависит от личности исследователя, его опыта, интуитивных побуждений, предчувствий. Менделя интересовали общие закономерности наследования признаков. Он верил, что они есть, и что он их установил, опираясь на гипотезу о неслиянных наследственных факторах. В это же время Чарльз Дарвин проводил опыты по гибридизации разных форм растений. Он, в частности, скрещивал варианты львиного зева cнормальной и пелорической формой цветка и получил типично менделевские соотношения в первом и втором поколениях. Однако, у Дарвина, в отличии от Менделя, не было ни теории, ни ожидания ее следствий. Он увидел здесь лишь капризную игру сил наследственности. «Вопрос о преимущественной передаче чрезвычайно запутан...вовсе не удивительно, что все попытки вывести какое-либо общее правило для преимущественной передачи оказались неудачными» [13].
Морган постулировал связь гена с конкретным локусом хромосомы, которая предстает как нить – вместилище генетических локусов. Напротив, Рихард Гольдшмидт полагал, что хромосома – единое целое, подобно скрипичной струне. Деление ее на независимые друг от друга локусы неправильно. Оба подхода отразили разные эвристики и грани генетической реальности.
Различие стилей отличает даже исследователей, работающих бок о бок над одной проблемой. В 1965 г. Франсуа Жакоб вместе с Жаком Моно разделили Нобелевскую премию за открытие механизмов регуляции действия генов. Но как различны были их стили и эвристики! Франсуа Жакоб оставил замечательное описание научного стиля своего соавтора и неизменного оппонента Жака Моно, с его гносеологическим детерминизмом и верой в строгую логичность и объективность научной деятельности. "В одном важном пункте мы расходились с Жаком. Различие в личностях, в нашем отношении к природе. Жак всегда хотел быть логическим, даже пуритански логическим. Меня же он считал существом в основном интуитивным. Это не расстраивало бы меня, если бы он не приправлял свои реплики иронией и даже оттенком презрения. Но ему было недостаточно быть самому логическим. Природа тоже должна быть логической и следовать строгим правилам. Найдя то, что Ж. Моно считал "решением " некоторой "проблемы", он не хотел отклоняться от этого принципа и следовал ему до конца. В каждом случае. В каждой ситуации. Для каждого живого организма. В конечном счете, для Жака естественный отбор выступал как скульптор каждого организма, каждой клетки, каждой молекулы вплоть до ее мельчайших деталей. Вплоть до достижения такого совершенства, которое другие приписывали божественному творению... Отсюда была его склонность к единственным решениям. И в этом отношении Жак был тверд" [14].
Увы, стремление навязывать природе свои законы, свою логику подвело Жака Моно. Ему принадлежит столь популярная в 1970-е годы генетическая максима: "Что верно для бактерии, то верно для слона". Однако, когда молекулярные исследования генома поднялись на новую ступень, оказалось, что верное для бактерии – не всегда верно даже для дрожжей. Свой стиль и познавательное кредо Франсуа Жакоб выразил в изящной, типично французской метафоре: «Я не нахожу природу столь прямолинейной и рациональной. Что меня изумляет - это не ее элегантность и современность, но скорее ее состояние. Она такова, как она есть и никакая другая. Я представляю природу в виде хорошенькой девушки. Благородной, но не совсем опрятной. Немного взбалмошной, немного бестолковой в работе. Делающей то, что она может, тем, что находится у нее под рукой. Отсюда исходит моя готовность к самым непредсказуемым ситуациям» [14].
Противоположение первой пары эвристик – целое и его элементы – или целостный (холистический) и элементаристкий (редукционный) подходы - самое драматическое в истории всей биологии, и генетики. Оно коренится в сложности живых систем, начиная с клетки, и в их принципиальном отличии от косных неживых систем. Поразительно, но Иогансен, автор термина ген как элементарной единицы наследственности, никогда не забывал, что «живой организм нужно понимать как целую систему не только во взрослом состоянии, но и в течение всего его развития. Было бы неправильно предполагать бесконечную расчленяемость фенотипа живого организма на отдельные явления, т.е. простые «фены» [11]. Генотип зиготы, пояснял Иогансен, обуславливает все возможности развития особи и определяет норму реакции данного организма. Важность холистического подхода Иогансена недавно вновь была акцентирована известным историком генетики [15].
Генотип соответствует свойству клеток и организмов обеспечивать структурную и фунциональную преемственность между поколениями и специфический характер индивидуального развития в определенных условиях внешней среды. Это определение, приведенное проф. М.Е. Лобашевым в 1963 г. в его первом после погрома генетики в 1948 г. отечественном учебнике ”Генетика”, представляется мне одним из лучших. Указано на передачу не только структурной, но и функциональной (динамической ) преемственности, а также на связь результата развития (фенотипа) с внешней средой.
Обсуждая целостный и элементаристский подходы к анализу развития, эмбриолог и генетик П.Г. Светлов (друг и коллега Любищева) выделил одно уникальное свойство живых организмов: каждая часть обладает своими дискретными признаками и в то же время является элементом целого, подчиняется «биологическим полям» более высокого уровня и требованиям целого. Наследственная система клетки включает не только облигатные, но и множество факультативных генетических элементов. Здесь действует принцип, характерный и для организации живых систем любого уровня: единство целого при свободе частей [16]. Для эмбрионального развития характерно появление относительно автономных участков, не выпадающих из системы целого организма и не мешающих друг другу. «О таких полях ничего не знают ни математика, ни физика»», заключал Светлов [17].
Идея морфогенетических полей была развита в первые десятилетия ХХ века А.Г. Гурвичем, учителем Любищева. В рамках холистических идей своего учителя Любищев выдвинул в статье 1925 г. понятие «потенциальная форма». В физике понятие «потенциальная энергия» было выдвинуто лишь в 1850-е годы и не сразу вошло в научный обиход. Возможно, сходное понятие еще будет актуализировано в будущей теории онтгогенеза. Однако, выдающийся генетик развития Л.И.Корочкин придерживался другой эвристики, негативно относясь ко всем вариантам концепции биологического поля: «Развитие формы напрямую связано с функцией генов и со специфичностью их продуктов, из взаимодействия которых и складывается путь от специфики молекул к специфике формы» [18].
Холистический подход был в полной мере свойственен и Ю. А. Филипченко, основателю первой в России кафедры генетики в Петербургском университете. Он исходил из философского принципа, что эволюция мира живых организмов как всякой системы, происходит по общим канонам, управляющим развитием всякого целого, каково бы оно ни было. Развитие любого целого, "будет ли такой системой зародыш, весь мир организмов, Земля как небесное тело, вся солнечная система" определяют три рода факторов: (а) самостоятельные, заключенные в самой системе (как, например, развитие яйцеклетки); (б) зависимые частично от системы, частично от среды; и (в) внешние причины, лежащие вне системы. «Кому же придет в голову, – вопрошал Филипченко, – искать основные причины развития хотя бы солнечной системы вне ее самой, хотя при этом были, вероятно, известные индифферентные причины второго порялдка, лежащие извне».
Холистический подход привел Филипченко [19] к убеждению о различии факторов и механизмов микро- и макроэволюции (его термины). Общие, родовые признаки закладываются в онтогенезе раньше видовых, они меньше подвержены изменчивости, их генетический контроль должен быть отличным от дискретных генов. На основе собственных исследований по генетике количественных признаков и структуре колоса у пшениц, Филипченко полагал, что "родовые" признаки определяются не дискретными генами, а "плазмоном" - "общей структурой белков протоплазмы, взятых в целом". Плазмон не разложим на отдельные элементы.
Рихард Гольдшмидт [20] развил идеи Филипченко в своей известной книге "Материальные основы эволюции" (1940). Для объяснения видообразования (макроэволюция) он ввел представление о системных мутациях и макромутациях. Первые связывались в основном с хромосомными перестройками, вроде тех, что вызывают эффект положения. Гольдшмидт оппонировал сложившемуся положению о дискретности хромосомы, состоящей из отдельных генов. Он считал, что хромосома – это целостная упорядоченная система, определенные нарушения ее "полей" приводят к резким изменениям эмбрионального развития. Эволюция состоит в переходе одной достаточно стабильной органической системы в другую стабильную систему. «Зародышевая плазма держит под контролем тип данного вида, регулируя процесс развития индивида... в соответствии с некой постоянной программой... Эволюция, следовательно, означает создание измененного процесса развития, регулируемого измененной цитоплазмой". Однако, интеллектуальный климат 1940-1960-х годов не способствовал системному подходу Гольдшмидта и его воззрения третировались и высмеивались, как нелепость или чудачество [4].
Ситуация резко изменилась спустя 20 лет после ключевой статьи Жакоба и Моно (1961) о механизме регуляции генной активности. Подразделение генов на структурные и регуляторные, их организация в опероны, открытие ДНК-связывающих белков, регулирующих степень генной активности, трансформировало представление о механизмах наследственности и изменчивости. Жакоб и Моно впервые обосновали положение о необходимости включать в сферу наследственности не только структурную, но и динамическую память или«координированную программу синтеза белков и способы, которыми этот синтез регулируется» [21]. Было показано, каким образом клетка под действием средового сигнала может целенаправленно переключаться с одной наследственной программы функционирования на другую. Концептуальный смысл своих открытий Жакоб и Моно суммировали в последнем разделе статьи, красноречиво названной «Телеономические механизмы клеточного метаболизма, роста и дифференцировки». Фейерверк содержащихся там идей на десятилетия определил пути исследований в области регуляции генной активности и взаимодействий генотип-среда, а также исследований в области эпигенетической изменчивости.
Другая пара эвристик противополагает эволюционный (исторический) и номотетический (от греческого - закон и основание) подходы к изучению живых организмов. Суть первого подхода выражена в максиме известного эволюциониста и генетика Ф.Г. Добжанского (он был учеником Филипченко, получил Рокфеллеровскую стипендию, работал в лаборатории Моргана и остался в США): «Ничто в биологии не имеет смысла, как в свете эволюции» (Nothing inbiology make sense except in the light of evolution). Звучит красиво. Но вот, скажем менделевское изучение законов наследования или анализ связи между хромосомами и генами важны сами по себе. Менделя мало интересовала эволюция. Будучи знаком с книгой Дарвина, он холодно отнесся к ней. Эту линию продолжил Морган, материализовав менделевские гены в хромосомах клеточного ядра. Поэтому альтернативный подход звучит так: «В эволюции все имеет смысл только в свете клеточной биологии» или Nothing in evolution makes sense exceptin the light of cell biology [22]. Иными словами, решающее значение для хода эволюции имеют изменения в организации и функции клеточных структур.
Точность и правильность. Соблазны детерминизма
В области математической статистики известна антитеза: увеличивая точность, мы теряем в полноте картины и правильности, излишняя точность может быть нежелательной. Это можно сравнить с наблюдениями цитолога при малом и большом увеличении или при световой и электронной микроскопии. В истории генетики поучительным примером обратного соотношения между правильностью и точностью может служить полемика Иогансена с основателями биометрии Ф. Гальтоном и У. Пирсоном.
Сопоставляя распределение роста родителей и детей, Гальтон оценивал, в какой степени наследуются уклонения от средних величин – в плюс и минус сторону. Проведя статистический анализ, он нашел, что уклонения от средней величины частично передавались потомству. Сходное частичное наследование уклонений было показано и для душистого горошка. Гальтон сделал вывод, что каждое индивидуальное уклонение от средней величины передается потомству, но в меньшей степени (закон регрессии), и что путем отбора всегда можно сдвигать средние величины в нужном направлении. Но этот вывод выдающегося ученого оказался ложным. Гальтон имел дело с популяцией, со смесью особей разного генотипа, то есть, с неоднородным материалом, смесью генотипов.
Иогансен решил провести подобный анализ на генетически однородном материале – в потомстве отдельных самоопыленных растений. Он назвал их «чистые линии». В классической статье 1903 года «О наследовании в популяциях и чистых линиях» было убедительно показано: в чистой линии потомство от самых крупных или от самых мелких семян имеет типичные для данной линии средние величины. Этот вывод был затем проверен многими исследователями на разных объектах. Уже в 1926 г. Филипченко обоснованно заключал, что вывод Иогансена «не может возбуждать никаких сомнений».
Чтение книги Иогансена доставляет интеллектуальное удовольствие. Вот одно из принципиально важных положений: «В каждом отдельном случае статистической обработке должен предшествовать биологический анализ, иначе общий результат окажется биологическим не ценным, т.е. статистической ложью. Математика должна оказывать помощь, а не служить в качестве руководящей идеи» [10]. Подход Иогансена нисколько не устарел. Р.Б. Хесин, счастливо сочетавший глубокое знание классической и молекулярной генетики таким образом определил свое кредо: «формальная генетика» ставит новые вопросы: ведь молекулярная биология сама не выдвигает общебиологических проблем, а лишь отвечает на требование других разделов науки» [5].
Дилемма правильность-точность прослеживается и в случае понятия «мутация». Это ключевое понятие ввел в 1900 г. Гуго де Фриз для обозначения внезапного, относительно резкого наследственного изменения. Он не связывал мутацию с каким-либо материальным субстратом. В хромосомной теории Моргана гены были материализованы и жестко связаны с определенными локусами хромосом. Соответственно были материализованы и мутации, как изменения генов, их числа и топографии в хромосомах (с тех пор мутации разделяют на генные, хромосомные и геномные). Хромосомная теория Моргана привела к выдающимся открытиям. Она дала возможность изучать мутационный процесс на точной количественное основе. Колоссальное впечатление произвела пионерская работа г. Меллера 1927 года. Он сконструировал (хромосомная инженерия возникла раньше генной) особую линию дрозофил для количественной оценки числа объектитвно регистрируемых вновь возникших летальных мутаций и установил, что их число удваивается при удвоении дозы облучения. Последовал целый шквал подобных исследований и родилась радиационная генетика. В известных работах Тимофеева-Ресовского удалось оценить примерный размер гена как мишени, радиационное попадание в которую приводит к мутациям.
Достигнутые успехи и точность привели к соблазну связывать решительно все наследственные вариации с изменениями хромосомных генов. На периферию были вытеснены факты цитоплазматического наследования. Оставались в тени и эпигенетические обратимые наследственные изменения, явно не связанные с изменением структуры генов. В этом контексте понятны истоки недоверия и скепсиса к выводам Барбары МакКлинток о том, что мутационные переходы данного гена могут быть вовсе не связаны с изменениями его структуры, а быть результатом действия неких посторонних мобильных элементов. Причем, точное число этих блуждающих элементов и их «прописка» в хромосомах неизвестны.
Выводы доклада МакКлинток о мобильных элементах в 1951 г. на авторитетном симпозиуме в Колд Спринг Харбор (США) генетики воспринимали примерно также, как если бы в период сталинизма и жесткой системы городской прописки, жители Советского Союза вдруг узнали бы, что никакая прописка не действует и можно свободно переезжать из одного города в другой и за пределы «железного занавеса».
Когнитивная толерантность
Феномен отторжения, непринятия новой парадигмы можно назвать кoгнитивной защитой. Любопытно как происходила эта психологическая защита при описании разных фактов в области изучения мобильных элементов. Никто не сомневался в авторитетности, мастерстве цитогенетика МакКлинток и чистоте ее исследований. Но почти никто и не верил в ее концепцию! А ведь по существу, все основные свойства мобильных генетических элементов, обнаруженные у разных организмов спустя 25 лет на уровне ДНК, были, в принципе, установлены МакКлинток в ее опытах. Когнитивная толерантность состояла примерно в следуюшем рассуждении. Конечно, МакКлинток работает исключительно чисто, и вполне возможно, что она столкнулась с чем-то необычным. Однако, биологические объекты столь разнообразны, что в некоторых линиях кукурузы могут происходять некоторые странные вещи - таково было отношение большинства генетиков. В известной книге Стертеванта по истории генетики 1965 года – ни слова о концепции МакКлинток.
В конце 1960-х годов известный американский генетик Мелвин Грин, изучавший необычные свойства нестабильных вариантов (аллелей) генa «белые глаза» (white) у дрозофилы обнаружил, что часть этого гена способна перемещаться в другие хромосомы. Он ожидал большого интереса к своему наблюдению, так как гены считались жестко “привязаны” к своим локусам. Однако, никаких откликов и запросов на статью не было. Грин был обескуражен. Ведь его открытие транспозиции генов делало понятным и перемещения гомологичных генов, обычных при видообразовании. Здесь действовала та же когнитивная защита – вытеснение непривычного факта до уровня курьеза, случаюшегося в некоторых мутантных линиях или у некоторых генов и не меняюшего стройной общей картины. Грин посетил МакКлинток и посетовал ей на невнимание «Она мягко успокоила меня таким замечанием: «Не волнуйтесь. Нет ничего необычного в вашей статье о транспозипции. Люди просто к этому не привыкли. Я прекратила публиковать мои результаты в генетических журналах в 1964 году, поскольку никто не читал, что я писала» [23].
Приведу пример из собственного опыта, как воспринималась моя гипотеза о связи вспышек мутаций в природе с активацией мобильных элементов и генной нестабильностью. В многолетних исследованиях генетика Раисы Львовны Берг было установлено, что в природных популяциях дрозофил время от времени возникают вспышки мутаций определенных генов и повышение встречаемости их мутантов. Причем поразительно, вспышки мутирования одних и тех же генов происходят относительно синхронно в географически удаленных популяциях. Эта загадка до сих пор остается нерешенной. Очередная вспышка была зафиксирована в 1973 г. и привела к появлению высоко-нестабильных вариантов сцепленного с полом гена «опаленные щетинки, (singed)». Некоторые мутантные генные варианты из природы мутировали в сторону нормы и обратно с совершенно фантастической частотой в 5-20 %, то есть, в тысячи раз выше обычной! В это трудно было поверить, пока сам воочию не столкнешься с подобным «медицинским фактом».
Я провел детальный генетический анализ поведения нестабильных мутаций в ряду поколений. Стало очевидно, что их свойства поразительно сходны с поведением нестабильных генов у кукурузы в опытах МакКлинток. Для этого сопоставления пришлось детально “вгрызаться” в тексты статей МакКлинток и проникнуться ее логикой. Это было нелегко. Согласно ее гипотезе, некий мобильный элемент «Активатор» (Ас) кочует по геному, вызывая разрывы хромосом и мутации. Однако вдруг его свойство мобильности исчезает и он превращается в неподвижный фактор разрыва хромосом (Ds). Но если в геноме появится активный Ac, то на время затаившийся Ds вновь начинает передвигаться. Казалось, это какие-то сплошные гипотетические причуды, прихоти и капризы. Но сейчас все стало просто и ясно. Элемент Ас – это полноразмерный мобильный элемент, который кодирует фермент, вызывающий скачки элемента по разным хромосомам. А фактор Ds - это дефектный или усеченный по размеру вариант исходного элемента, который сидит смирно, но активируется, если в геноме появляется одна или несколько полных копий мобильного элемента.
Нестабильные мутации дрозофилы, выделенные из разных популяций, в принципе, вели себя сходно мутациям кукурузы. И, стало быть, причина нестабильности в обоих случаях может быть сходная - вставки подвижного элемента в район расположения гена. Мобильный элемент способен регулировать характер активности гена-хозяина, обратимо встраиваться и вырезаться из него. Был найден и детально изучен первый в генетике случай природной генетической инженерии, когда два разных гена (один затрагивает форму щетинок, другой форму крыла) стали совместно проявляться и мутировать. Я предположил, что эти гены попали под контроль одного мобильного элемента. Данная гипотеза позднее полностью подтвердилась на молекулярно-цитогенетическом уровне [16].
Обнаружение в природных популяциях множества нестабильных мутаций, связанных со вставками подвижных элементов сразу снимало возражения скептиков, что мобильные элементы, открытые МакКлинток, свойственны лишь некоторым линиям кукурузы. Мелвин Грин попросил прислать ему нестабильные из природы мутации и решил сам проверить их поведение. Все подтвердилось. Наша совместная статья была опубликована в 1977 г. в трудах Американской Академии наук. В 1978 г. в Москве проходил XIV Международный конгресс генетиков. В своем докладе я аргументировал вывод, что активация подвижных элементов важный источник возникновения мутаций и резких вспышек наследственных изменений в природе. Однако на тот момент не было прямых молекулярных данных о мобильных элементах дрозофил, встроенных в район нестабильных генов. Такие данные появились лишь спустя три года. Поэтому выводы об инсерционной природе нестабильных природных мутаций вызывали естественный скепсис.
Помню курьезный случай. В 1980 г. по приглашению Р.Б. Хесина я делал доклад на школе по молекулярной биологии в Мозжинке. После доклада сидевший в первом ряду Михаил Владимирович Волькенштейн спросил, какова молекулярная природа мобильных элементов. «Пока неизвестно», - ответил я, и добавил, что поведение нестабильных мутаций из природы совпадает со сходными данными МакКлинток на кукурузе. «Поэтому гипотеза о подвижных элементов кажется мне наиболее обоснованной». Услышав этот ответ, известный биофизик демонстративно развернул газету «Известия» и стал читать. Я был предуготован к подобному скепсису замечанием Любищева о любопытном различии между материализмом и идеализмом в науке. Если материалист не видит ясной материальной основы загадочного явления, он склонен отрицать само его существование. А идеалист стремится к ясному и точному описанию и не боится ввести любое понятие-фикцию, если только оно способствует подобному описанию. Как это случилось с понятием гена.
Другая забавная «живая история» произошла в процессе прохождения моей докторской диссертации на тему «Мутационный процесс и нестабильность генов в природных популяциях». Работа была подготовлена в 1980 г., но в Институте цитологии и генетики Сибирского отделения АН, где проводились исследования, я поначалу не нашел понимания, получив упреки, что автор «зациклился» на концепции мобильных элементов. Тогда я попытался найти понимание в своей альма-матер на кафедре генетики в тогдашнем Ленинградском университете. Но забыл, что нет пророков в своем отечестве. При обсуждении доклада по материалам диссертации один видный специалист по биометрии заметил, что статистические данные недостаточны, и автор заворожен неизвестными мобильными элементами как Пигмалион Галатеей. Не все определяется статистикой – был мой ответ на первое замечание. “Представьте, вы вышли на улицу и встретили человека о двух головах. Неужто вы пропустите этот уникальный феномен и будете ждать появления еше одного подобного существа, чтобы «набрать статистику»”.
Однако, метафора Пигмалион – Галатея меня смутила. Тогда я не был хорошо знаком с концепцией личностного знания. Оказывается, в книге Полани есть отдельный параграф, в котором настоящий исследователь как раз сравнивается с Пигмалионом! Ибо когда мы создаем концепцию или вводим новое понятие, пишет Полани, Пигмалион, живущий в нас, всегда готов пойти вслед за своим творением и отнестись к нему, как к физической реальности. Спустя два-три года была опубликована серия прямых молекулярных данных о связи нестабильных мутаций с инсерциями подвижных элементов у дрозофилы [5, 16].
Феномен когнитивной защиты, или когнитивной толерантности научного сообщества по отношению к необычным фактам или гипотезам, выходящим из общепринятой колеи, заслуживает отдельного изучения. Полани, например, полагал нормальным и неизбежным компромиссом, когда в каждый период времени существует общепринятая точка зрения на природу вещей, в рамках которой члены научного сообщества ведут свои исследования. «Должна существовать сильная презумпция того, что всякие противоречащие этой точке зрения данные неверны. Такими данными приходится пренебрегать, даже если это нельзя обосновать, в расчете того, что они по истечении некоторого времени окажутся ложными». Правоту этого тезиса признал молекулярный генетики г. Стент [24], который ввел в историю науки новое понятие «преждевременные открытия». Предсказание полезно для науки, если оно сделано не слишком рано, заметил В.Я. Александров.Так именно и поступал великий Менделеев. Узнав в конце жизни о радиоактивном распаде и превращении химических элементов, он остался верным идее их постоянства.
Открытия в 1953 г. двойной спирали ДНК и затем генетического кода вбили «золотой гвоздь» в линию Менделя-Моргана. Поэтому в те годы концепция МакКлинток о подвижных элементах и связанных с ними наследственных изменениях, казалась причудой, курьезом или невероятной гипотезой. Даже исследователям, которые близко подошли к этой идее, было трудно переступить за классический порог. Парадоксально, но Раиса Львовна Берг, всю жизнь изучала вспышки мутаций и ярко и страстно аргументировала важность этого феномена для человека, была холодна к идее мобильных элементов, как причине сверхвысокой генной нестабильности. Она полагала, что вспышки мутаций связаны с появлением неких генов-мутаторов. Конечно, такие гены существуют, к примеру, гены, контролирующие ферменты репарации ДНК или гомологичной рекомбинации. Но здесь ситуация оказалась совсем иной.
Другой интересный пример. Для некоторых наследственных нейропатий и нейромышечных заболеваний, внимательные врачи давно заметили одну удивительную особенность. В ряду поколений болезнь начинает проявляться в более раннем возрасте и степень ее выражения возрастает. Этот феномен и был назван упреждением (anticipation) . Особенно много наблюдений было сделано в случае сцепленной с полом умственной отсталости, поражающей в основном мужчин - так называемый синдром ломкой Х-хромосомы или синдром Мартина-Белл. У мужчин мутация встречается с частотой 1:1500 (!) и в более легкой форме поражает и женщин. Примерно в 20 % семей – у мужчин-носителей мутации мутантный ген не проявляется. Однако Х-хромосома с этой мутацией, пройдя одно поколение через дочерей-гетерозигот, с высокой частотой поражает внуков. Иными словами, происходит как бы автогенетическое предсказуемое усиление действия мутаций в ряду поколений. Своего рода «молекулярная жирафа» Ламарка с удлинением шеи.
Такой странный парадокс “не лез ни в какие ворота”. Но полностью отрицать странные медицинские факты было нельзя. Воспоследовала когнитивная защита. Генетики уповали на статистические погрешности. Мол, просто в семьях с этой болезнью врачи начинают более внимательно следить за развитием болезни у мальчиков и ранее, нежели во всей популяции, замечают признаки ее появления. В прекрасном учебнике медицинской генетики Курта Штерна (учебник был переведен на русский и вышел вскоре после падения Лысенко в 1965 г) есть глава, посвященная феномену упреждения. Статистически хорошо аргументировано, как неявный подбор может создать невольное впечатление о феномене упреждения.
Однако, настала эра молекулярной генетики и клонирование данного гена убедительно показало, что правы оказались врачи, а генетики впали в статистический соблазн, дабы совместить эти странности с привычными менделевскими принципами наследования. Болезни с упреждением оказались не фантомом, а реальностью. Таковых сейчас насчитывается около 20. Они получили название «болезни экспансии повторов». Выяснилось, что в определенных генах, есть блоки тринуклеотидных повторов, которые обладают свойством наращивать свою длину в ряду поколений. В случае синдрома ломкой Х-хромосомы мужчины с числом повторов в данного гена от 6 до 46 нормальны. Когда же число повторов достигает 53-100, происходит частичная утрата активности данного гена, а на уровне фенотипа определенное снижение умственной активности. При числе повторов 200-250, активность гена полностью блокируется и возникает ясно выраженная умственная отсталость. Мораль: избыток энтузиазма и доверия к статистике может привести к «статистической лжи», как писал классик генетики Иогансен.
Всегда возникает соблазн, что обшепринятая концепция, которая привела ранее к большим успехам, есть единственно возможная. Остается строго следовать научному методу и особо ценить странные или парадоксальные факты, помня давний завет Пастера. Любителям же давать рецепты или задним числом укорять исследователей за ошибки или заблуждения, известный физик академик Мигдал [25] напоминал одесскую шутку: "Я хотел бы быть таким умным, как моя жена потом».
Литература
1. Perspectives in Genetics. (Ed.: J.F. Crow, W.F. Dove). Univ. Wisconsin Press, 2000.
2. Музрукова Е.Б. Т.Х Морган и генетика. Научная программа школы Т.Х. Моргана в контексте развития биологии ХХ столетия. М.: Грааль, 2002.
3. Любищев А.А. О природе наследственных факторов (Критическое исследование). Ульяновск.Изд-во УлГПУ, 2004 (факсимиле оригинальной статьи: Любищев А.А. Известия Биол.Научно-Исследов. института при Пермском Госуд.
Университете.Т.4. Пермь, 1925).
4. Голубовский М.Д. Век генетики: эволюция идей и понятий. СПб.: Борей Арт, 2000.
5. Хесин Р.Б. Непостоянство генома. М.:Наука, 1984.
6. The Dynamic Genome. Barbara McClintock’s Ideas in the Century of Genetics. Cold
Spring Harbor :Lab.Press, 1992.
7. Polanyi M. Personal knowledge. Univ. Chicago Press. 1958. (Перев.на русском
Полани М. Личностное знание. М.: Прогресс, 1985).
8. Keller E.Y. Feeling for the organism. The life and work of Barbara McClintock. Freeman and Company: N.Y.,1983.
9. Александров В.Я. Реактивность клетки и белки. Л.:Наука.1985.
10. Иогансен В. Элементы точного учения об изменчивости и наследственности.
М.:Сельхозгиз. 1933. (книга стала библиографической редкостью. Она изымалась из библиотек и уничтожалась еще и потому, что перевод выполнила сотрудница Вавилова, цитолог и генетик Елена Карловна Эмме. Она была арестована в октябре 1941 г. и покончила с собой в застенках, не выдержав изнурительных допросов и идиотских обвинений. Среди обвинений были и такие - дискредитация научных достижений Лысенко, ведение вредительской работы вместе с академиком Вавиловым).
11. Френкель В.Я., Чернин А.Д. Гамов в Новом свете. Российская научная эмиграция. Двадцать портретов. М. 2001. (Френсис Крик писал, что именно идея Гамова помогла ему найти скорректированную форму кода, которая оказалась правильной (gamow.wikipedia)
12. Бабков В.В. Московская школа эволюционной генетики. М.:Наука. 1985.
13. Дарвин, Ч. Прирученные животные и возделанные растения. СПб, 1900.
14. Jacob F. The stature within. An autobiography. N.Y.: Basic books Inc., 1991.
15. Roll-Hansen N. The holistic tradition in twentieth century genetics. Wilhelm Iohannsen’s genotype concept. I. Phys.2014; 592(11):2431-3438.
16. Golubovsky M.D. The unity of the whole and freedom of parts: facultativeness principle in the hereditary system. Вавиловский ж- генет. селекции. 2012; 15(2):423-431.
17. Светлов П.Г. О целостноом и элементаристском методах в эмбриологии.
Архив. анатомии,. гистологии, эмбриологии, 1964; 46(4):3-26.
18. Корочкин Л.И. Введение в генетику развития. М.:Наука 1999.
19. Филипченко Ю.А. Эволюционная идея в биологии (Третье издание).
М.: Наука.1977.
20. Goldschmidt R.B. The material basis of evolution. N.Y. 1940 (Reprinted edition with
introduction of St.Gould). Yale Univ.Press, 1982.
21. Jacob F., Monod J. Genetic regulatory mechanisms in the synthesis of proteins.
J.Mol. Biol. 1961; 3:318-356.
22. Gerhardt J., Kirshner M. Cells, Embryos and Evolution. Mass.:Blacкwell Science Inc., 1997.
23. Green M.M. Annals of mobile DNA elements in Drosophila. In: The dynamic genome Barbara McClintock’s ideas in the century of genetics. Cold Spr Harb .Lab. Press. 1991.
24. Стент г. Об открытиях преждевременных и неповторимых. В кн.: Краткий миг
торжества. М.:Наука, 1989.
25. Мигдал. А. Отличима ли истина от лжи. Наука и жизнь. 1982; 1:60-67.
Напечатано: в журнале "Семь искусств" № 12(69) декабрь 2015
Адрес оригинальной публикации: http://7iskusstv.com/2015/Nomer12/Golubovsky1.php
